Vastaväittäjä: Professori Jens Kastrup, Kööpenhaminan yliopistosairaala
Kustos: Professori Seppo Ylä-Herttuala, Kuopion yliopisto
Aika ja paikka: Perjantai 24.4.2009 klo 12, Tietoteknian auditorio

Väitöstiedote:

Geeniterapia parantaa hapenpuutteesta kärsivän lihaksen verenkiertoa ja energia-aineenvaihduntaa

Sydän- ja verisuonitaudit aiheuttavat lähes puolet kuolleisuudesta länsimaissa. Valtimoiden ahtautuminen aiheuttaa verenkiertovajausta ja hapenpuutteesta johtuvia muutoksia, kuten katkokävelyä ja haavaumia alaraajojen valtimonkovettumatautia sairastavilla potilailla. Pallolaajennuksia ja ohitusleikkauksia käytetään valtimonkovettumataudin kriittisesti ahtauttamien suonten hoidossa, mutta nämä hoitomuodot eivät sovellu kaikille potilaille. Siksi edelleen harmittavan usein päädytään erilaisten hoitoyritysten jälkeen amputoimaan hapenpuutteesta kärsivä raaja tai sen osa.

Verisuonia kasvattava geeniterapia on uusi, lupaava hoitomuoto, jolla pyritään tukemaan elimistön omaa kykyä kasvattaa tukkeumia ohittavia uudissuonia. Geeniterapian työkaluja ovat kasvutekijät, kuten verisuonen endoteelin kasvutekijät (VEGF) ja verihiutalekasvutekijät (PDGF), joita geeninkuljettimien avulla viedään kohdekudoksiin. Kohdekudoksissa kasvutekijöitä ilmennetään eli tuotetaan suurin pitoisuuksin, mistä seuraa terapeuttinen vaikutus.

Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin uudissuonten muodostukseen vaikuttavia tekijöitä, testattiin menetelmiä uudissuonten kuvantamiseksi sekä tutkittiin uudissuonitusta kasvattavan geeniterapian toimivuutta ja tehoa eläinmalleissa.

Kliinisessä valtimonkovettumatautia sairastavista potilaista koostuvassa aineistossa todettiin verenvirtaustekijöiden vaikuttavan merkittävästi luonnollisten uudissuonten kehitykseen. Täten verenvirtausta parantavat tekijät, kuten verisuonia kasvattava geeniterapia, voisivat auttaa kehon omia mekanismeja muodostamaan tukkeumia ohittavia uudissuonia. Tässä tutkimuksessa VEGF-geeniterapian osoitettiin lisäävän hapenpuutteesta kärsivän lihaksen verenkiertoa jopa 20-kertaisesti ja parantavan lihaksen energia-aineenvaihduntaa kanimallissa. Uudissuonten energia-aineenvaihdunnallisen toimivuuden osoittaminen on yksi tämän tutkimuksen tärkeimpiä löydöksiä. Tutkimus osoitti myös, että energia-aineenvaihdunnallisen hyödyn saavuttaminen vaatii korkeita kasvutekijäpitoisuuksia hoidettavissa kudoksissa. Geeniterapian ja siinä käytettävien työvälineiden, kuten geeninkuljettimien ja kasvutekijöiden, tehokkuus ovat siis tärkeässä roolissa energia-aineenvaihdunnallisten hyötyjen saavuttamisessa.

VEGF+PDGF -yhdistelmägeeniterapian avulla kanimallissa osoitettiin lisäksi, että kasvutekijöiden ilmenemispaikalla on keskeinen vaikutus uudissuonten rakenteeseen. Tämä löydös on osoitus perustutkimuksen tarpeellisuudesta geeniterapian kehityksessä, jotta kliinisiin kokeisiin saataisiin ennalta toimiviksi todettuja, mahdollisimman tehokkaita geenivalmisteita tai niiden yhdistelmiä.

Uuden korkearesoluutioultraäänen avulla uudissuonituksen kasvua voitiin seurata kudokseen kajoamatta lähes histologisen analyysin tarkkuudella sekä kani- että hiirimalleissa. Tämä menetelmä soveltuu käytettäväksi myös ihmisillä ja onkin varteenotettava vaihtoehto uudissuonituksen kuvantamiseen kliinisissä tutkimuksissa, sillä vastaavia menetelmiä, joilla hiussuonitasolla tapahtuvaa suonten laajenemista voisi seurata toistuvasti, ei tällä hetkellä ole saatavilla.

Uudissuonituksen kuvantamisen lisäksi myös suonten toimivuutta ja energia-aineenvaihdunnallista hyötyä on tärkeä tutkia. Tässä työssä geeniterapian vaikutukset lihaksen suorituskykyyn todennettiin magneettiresonanssispektroskopian avulla kanimallissa. Myös tämä menetelmä soveltuu käytettäväksi ihmisillä ja on hyödyllinen eritoten siksi, että se tarjoaa mahdollisuuden tarkastella kudosten energia-aineenvaihduntaa objektiivisesti, toisin kuin nykyisin käytössä olevat suorituskykytestit.

Tämän tutkimuksen perusteella verisuonien kasvua stimuloiva geeniterapia on hyödyksi hapenpuutteesta kärsivien kudosten hoidossa.

Väitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja G. A.I. Virtanen -instituutti (70), ISBN 978-951-27-1129-1,PDF-versio ISBN 978-951-27-1110-9. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä, sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi, tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml .

Lisätietoja:
Petra Korpisalo-Pirinen
A.I. Virtanen -instituutti, molekulaarisen lääketieteen laitos
p. 050 355 0828
petra.korpisalo@uku.fi