Lääketieteellisessä tiedekunnassa esitettiin 10.4.1999 tarkastettavaksi LK Tarja Puumalan väitöskirja Monoamines in the modulation of attention and response inhibition: Development of a new animal model of attention deficit and impulsivity
(Aivojen monoaminergisten järjestelmien osuus tarkkaavuuden ja vasteiden eston säätelyssä: Tarkkaavuushäiriön ja impulsiivisuuden uuden koe-eläinmallin kehittely). Vastaväittäjänä oli professori Esa Korpi Turun yliopistosta ja väitöstilaisuuden valvojana dosentti Jouni Sirviö.Tiivistelmä väitöskirjasta:
Tarkkaavuus- ja ylivilkkaushäiriö (ADHD, Attention Deficit/Hyperactivity Disorder) on melko yleinen ongelma. Oireita esiintyy yli 10%:lla lapsista, mutta diagnostiset kriteerit täyttyvät 2-5 %:lla. Huomattavalla osalla niistä, joilla on lapsena tehty ADHD-diagnoosi, häiriö säilyy aikuisikään. ADHD:n oirekuvaan kuuluvat tarkkaavuushäiriö, impulsiivisuus ja motorinen yliaktiivisuus. Aikuisilla keskeisiä oireita ovat keskittymisvaikeudet ja tarkkaavuushäiriö. ADHD voi aiheuttaa ongelmia useilla eri elämänalueilla.
Koska keskushermostostimulantit (metyylifenidaatti ja amfetamiini) ovat tällä hetkellä tehokkaimpia lääkkeitä ADHD:n hoidossa, oletetaan taustalla olevan aivojen dopamiini- ja noradrenaliinijärjestelmien toiminnan häiriö. Toisaalta neuropsykologisten tutkimusten ja aivokuvantamistutkimusten tulosten perusteella oletetaan, että taustalla olisi fronto-striato-talamo-kortikaalisten ratojen toimintahäiriö. Ongelmalliseksi on koettu se, että hoidossa käytetyt keskushermostostimulantit aiheuttavat sivuvaikutuksia ja riippuvuutta. Lisäksi osa ihmisistä ei juurikaan hyödy stimulantti-lääkityksestä. ADHD:n lääkehoito vaatii kehittämistä. Tarvitaan hyvää koe-eläinmallia lääkekehittelyn apuvälineeksi. ADHD:lle tyypillisiä käyttäytymispiirteitä kuvaava koe-eläinmalli voi auttaa häiriön neurobiologisen taustan, ja tarkkaavuuden säätelyyn osallistuvien mekanismien selvittelyssä. Nämä tiedot ovat tärkeitä uusien tarkkaavuutta parantavien lääkeaineiden kehittämiselle.
Yksilön aktivaatiotasolla on suuri merkitys tarkkaavuuden säätelyssä. Aivorungon alueella sijaitsevista tumakkeista alkunsa saavat noradrenergiset, serotonergiset ja dopaminergiset solut, sekä etuaivojen basaaliosista ja aivorungon alueelta alkunsa saavat kolinergiset solut hermottavat laajalti mm. aivokuoren alueita, hippokampusta, talamuksen tumakkeita ja striatumia, ja vaikuttavat kohdesolujensa aktivoitumiseen. Eri välittäjäaineita käyttävien ratojen hermotuksen jakauma aivojen eri alueilla ja aivokuoren eri kerroksissa vaihtelee. Tämän vuoksi näillä järjestelmillä on toisistaan poikkeavat roolit suhteessa yksilön aktivaatiotasoon ja aivojen tiedonkäsittelyyn.
Aikaisemmat tutkimukset koe-eläimillä ja ihmisillä ovat osoittaneet noradrenergisen järjestelmän olevan keskeisessä asemassa kortikaalisen vireystilan, ylläpitotarkkaavuuden ja uusiin ärsykkeisiin reagoimisen säätelyssä. Noradrenergiset solut aktivoituvat valikoivaa tarkkaavuutta edellyttävässä tehtävässä. Toisaalta niiden aktivaation muutokset korreloivat ylläpitotarkkaavuudessa tapahtuviin muutoksiin. On myös todettu, että a 2-adrenoseptorit osallistuvat tarkkaavuuden ja työmuistin säätelyyn sekä jyrsijöillä että kädellisillä. a 1-adrenergiset reseptorit osallistuvat työmuistin säätelyyn ja niiden osuudesta tarkkaavuuden säätelyssä on joitakin viitteitä.
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kehittää ADHD-oireyhtymää kuvaava koe-eläinmalli, jonka avulla lääkeaineita voitaisiin testata. Tutkittiin, parantaako spesifinen a 2-reseptorien salpaaja rottien suoriutumista tarkkaavuutta mittaavassa tehtävässä. Tutkimme myös monoaminenergisten järjestelmien osuutta tarkkaavuuden ja ennenaikaisten, impulsiivisten vasteiden säätelyssä. Lisäksi tutkimme noradrenergisten a 1-reseptorien osuutta tarkkaavuuden säätelyssä.
Tarkkaavuudella on keskeinen osa kognitiivisissa toiminnoissa. Se liittyy havaitsemiseen ja havainto-tietojen tulkintaan. Tarkkaavuus on oppimisen ja muistin osatekijä. Tarkkaavuuden eri osa-alueista ylläpitotarkkaavuuden oletetaan häiriintyneen ADHD:ssa. Ylläpitotarkkaavuudella tarkoitetaan tarkkaavuuden kohdentamista pitkäkestoiseen tehtävään, ja tehtävän suorittamiseen tarvittavaa valmiutta havaintoon ja reaktioon. Kokeellisessa tutkimuksessa voidaan rottien keskittymiskykyä ja tarkkaavuutta tutkia reaktioaikatehtävässä, jossa eläimen on havaittava ja vastattava lyhytaikaiseen valoärsykkeeseen reagoimatta liian aikaisin.
Tutkimuksessa havaittiin, että oikeiden vasteiden suhteellinen osuus (joka kuvaa ylläpitotarkkaavuutta) korreloi negatiivisesti ennenaikaisten vasteiden suhteellisen osuuden kanssa. Tämä merkitsee sitä, että niillä koe-eläimillä, joilla on heikko ylläpitotarkkaavuus, ilmenee suhteessa enemmän ennenaikaisia, impulsiivisuutta ilmentäviä vasteita kuin paremmin suoriutuvilla. Metyylifenidaatti (joka lisää dopamiinin ja noradrenaliinin määrää synapsiraossa estämällä näiden välittäjäaineiden soluunottoa ja mahdollisesti lisäämällä niiden vapautumista synapsirakoon) paransi reaktioaikatehtävässä heikosti suoriutuvien rottien ylläpitotarkkaavuutta, mutta ei vaikuttanut impulsiivisuuteen. a 2-reseptori antagonisti (atipametsoli, joka lisää noradrenaliinin vapautumista hermopäätteistä) ei parantanut huonojen rottien suoriutumista testissä. Näin ollen se ei voi korvata metyylifenidaattia ADHD:n hoidossa. Heikosti suoriutuvilla koe-eläimillä dopamiinimetaboliitin ja dopamiinin välinen suhde (DOPAC/DA) oikean puoleisella etuaivokuorella oli lievästi alhaisempi kuin paremmin suoriutuvilla. Vastaavasti serotoniinimetaboliitin ja serotoniinin välinen suhde (5-HIAA/5-HT) etuaivokuorella oli heikosti suoriutuvilla eläimilla lievästi kohonnut. Tämä saattaa viitata siihen, että huonon ylläpitotarkkaavuuden omaavilla impulsiivisilla rotilla etuaivokuorella dopamiinin käyttö on alentunut, ja serotoniinin käyttö lisääntynyt. Muissa tutkimuksissa koe-eläimillä on havaittu samansuuntaisia tuloksia. Esimerkiksi frontaaliselle aivokuorelle suoraan infusoitu dopamiini1 reseptoreita stimuloiva lääkeaine parantaa, mutta samojen reseptoreiden salpaaminen antagonistilla heikentää tarkkaavuutta reaktioaikatehtävässä. Toisaalta on havaittu serotoniini2A reseptoreiden stimulaation heikentävän rottien tarkkaavuutta ja lisäävän niiden impulsiivisuutta reaktioaikatehtävässä. Aikaisemmat tutkimukset myös osoittavat, että serotoniini1A reseptorien stimulaatio (joka vähentää serotoniinin vapautumista hermopäätteestä) alentaa impulsiivisuutta rotilla. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että noradrenergisten a 1-reseptoreiden stimuloiminen (St-587) paransi rottien ylläpitotarkkaavuutta. St-587 vähensi myös impulsiivisia vasteita, mikä ei kuitenkaan välittynyt a 1-reseptoreiden kautta. Tutkimustulosten perusteella voidaan olettaa, että frontaalisen aivokuoren dopaminerginen ja serotonerginen järjestelmä osallistuvat tarkkaavuuden ja ennenaikaisten impulsiivisten vasteiden säätelyyn. a 1-adrenergiset reseptorit osallistuvat tarkkaavuuden säätelyyn. ADHD:n koe-eläinmallin käyttökelpoisuuden arvionti vaatii vertailukohdakseen ADHD:sta kärsivien ihmisten tutkimista analogisessa reaktioaikatehtävässä. Vasta rinnakkaisten tutkimusten tuloksista voi päätellä, soveltuuko malli ADHD:n neurobiologian selvittämiseen ja lääkekehittelyyn.
Neurologian klinikan julkaisusarja. ISBN 951-781-742-8